Z nami tylko najlepsze analizy!

Lit - Informacje zebrane

Informacje biologiczne o zastosowaniu Litu

Sole litowe są głównie stosowane jako leki psychiatryczne. Obejmuje to leczenie poważnych zaburzeń depresyjnych, które nie ulegają poprawie po zastosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych oraz zaburzeń dwubiegunowych.[2] W tych schorzeniach zmniejsza ryzyko samobójstwa.[3] Lit jest przyjmowany doustnie.[2].



Powszechne skutki uboczne to zwiększone oddawanie moczu, drżenie rąk i zwiększone pragnienie. Do poważnych skutków ubocznych należą: niedoczynność tarczycy, cukrzyca i toksyczność litu. Zalecane jest monitorowanie poziomu krwi w celu zmniejszenia ryzyka potencjalnej toksyczności. W przypadku zbyt wysokiego poziomu może wystąpić biegunka, wymioty, słaba koordynacja, senność i dzwonienie w uszach.[2] W przypadku stosowania podczas ciąży, lit może powodować problemy u dziecka. Wydaje się, że jest on bezpieczny w użyciu podczas karmienia piersią. [4] Sole litu są klasyfikowane jako stabilizatory nastroju.Nie wiadomo, jak one działają.[2].

W XIX w. lit stosowano u osób, które miały chochliznę, padaczkę i nowotwór.[5] Jego zastosowanie w leczeniu zaburzeń psychicznych rozpoczęło się w 1948 roku od Johna Cade' a w Australii.[5] Znajduje się on na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), najbardziej skutecznych i bezpiecznych leków potrzebnych w systemie opieki zdrowotnej.[6] Jest dostępny jako lek generyczny.[2] W 2014 r. koszty hurtowe w krajach rozwijających się wynosiły od 0,12 do 0,20 USD dziennie.[77] W Stanach Zjednoczonych w zwykłych dawkach kosztuje około 0,90 do 1,20 USD dziennie[2].


Wykorzystanie w celach medycznych

Lit jest stosowany głównie w chorobach dwubiegunowych. Czasami stosuje się go w przypadku, gdy inne zabiegi nie są skuteczne w wielu innych stanach chorobowych, w tym w ciężkiej depresji, schizofrenii i niektórych zaburzeniach psychiatrycznych u dzieci. W zaburzeniach nastroju, których jednym jest bipolar, zmniejsza ryzyko samobójstwa.[8] Korzyści tej nie widać w przypadku innych leków.[9][10]

Zaburzenia dwubiegunowe

Leczenie węglanem litu uznawano wcześniej za nieodpowiednie dla dzieci, jednak nowsze badania wskazują na jego skuteczność w leczeniu wczesnych zaburzeń dwubiegunowych u dzieci w wieku do ośmiu lat. Wymagane dozowanie jest nieco mniejsze niż poziom toksyczności, co wymaga dokładnego monitorowania poziomu stężenia węglanu litu we krwi podczas leczenia.[11] Ograniczona ilość dowodów sugeruje, że węglan litu może przyczynić się do leczenia nadużywania substancji u niektórych osób cierpiących na zaburzenia dwubiegunowe.[12][13][14]

Samobójstwa

Wysoki poziom naturalnie występującego litu w wodzie pitnej wiąże się z niższym wskaźnikiem samobójstw. [15][16][17][17]

Nadzorowanie osób stosujących lit

Osoby stosujące lit powinny regularnie poddawać się testom surowicy krwi i monitorować czynność tarczycy i nerek pod kątem nieprawidłowości, ponieważ ingeruje on w regulację poziomu sodu i wody w organizmie i może powodować odwodnienie. Odwodnienie, które jest spotęgowane przez ciepło, może powodować wzrost poziomu litu. Odwodnienie jest spowodowane zahamowaniem działania hormonu antydiuretycznego, który normalnie umożliwia nerkom ponowne wchłanianie wody z moczu. Powoduje to niezdolność do koncentracji moczu, co prowadzi do utraty wody i pragnienia.[18]

Stężenie litu we krwi pełnej, osoczu, surowicy lub moczu można mierzyć za pomocą technik instrumentalnych podczas terapii. W celu potwierdzenia diagnozy u potencjalnych ofiar zatrucia lub pomocy w badaniu kryminalistycznym w przypadkach śmiertelnego przedawkowania. Stężenie litu w surowicy zazwyczaj mieści się w przedziale 0,5-1,3 mmol/l u osób dobrze kontrolowanych, ale może wzrosnąć do 1,8-2,5 mmol/l u osób gromadzących lek w czasie i do 3-10 mmol/l w ostrej przedawkowanej dawki.[19][20].

Sole litu mają wąski stosunek terapeutyczny/toksyczny, więc nie powinny być przepisywane, chyba że dostępne są urządzenia do monitorowania stężenia osocza. Dawki są dostosowywane tak, aby uzyskać stężenie osocza 0,4[21][22] do 1,2 mmol Li+/l (niższy koniec zakresu terapii podtrzymującej i osoby starsze, wyższy koniec dla dzieci) na próbkach pobranych 12 godzin po dawce poprzedniej.

Źródła dla następujących list.[23][24][25][25][26][27][27][28][28][29][30][30]).

Bardzo częstym (>10\% zachorowalności) szkodliwym działaniem litu są:

    Konfuzja,
    Zaparcie (zazwyczaj przejściowe, ale może utrzymywać się w niektórych przypadkach),
    Zmniejszona pamięć,
    Biegunka (zazwyczaj krótkotrwała, ale może utrzymywać się w niektórych przypadkach),
    Suchość ust,
    EKG zmienia się - zwykle łagodne zmiany w falach T.,
    Dławienie dłoni (zazwyczaj przejściowe, ale może trwać w niektórych przypadkach),
    Ból głowy,
    Hiperrefleksja - odruchy nadmiernej odpowiedzi,
    Leukocytoza - podwyższona liczba białych krwinek,
    Słabość mięśni (zazwyczaj przemijająca, ale może utrzymywać się w niektórych przypadkach),
    Mioklonus - mięśnie twitching,
    Nudności (zazwyczaj przejściowe, ale w niektórych mogą się utrzymywać),
    Polidypsja - zwiększone pragnienie,
    Polieuria - zwiększone oddawanie moczu.,
    Toksyczność nerek, która może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek,
    Wymioty (zazwyczaj przejściowe, ale w niektórych mogą trwać nadal,
    Vertigo,
    Zysk wagi,

Wspólne (1-10\%) działania niepożądane obejmują między innymi:

    trądzik,
    Pozapiramidowe skutki uboczne - problemy związane z ruchem, takie jak sztywność mięśni, parkinsonizm, dystonia itp.
    Tarczyca - to jest goitre, czyli tworzenie się goitru mimo normalnego funkcjonowania tarczycy.
    Hipotarczyca - niedobór hormonu tarczycy.
    Utrata włosów/cieńczenie włosów,

Rzadkie/niepowszechne (<1\%) działania niepożądane obejmują

    Zespół Brugady - potencjalnie śmiertelna nieprawidłowość w aktywności elektrycznej serca.
    Coma,
    Erythema multiforme - potencjalnie śmiertelna reakcja skóry
    halucynacje,
    Hipercalkaemia - podwyższony poziom wapnia we krwi.
    Hipermagermagnesemia - podwyższony poziom magnezu we krwi.
    Nadczynność tarczycy - podwyższone stężenie hormonu przytarczycowego we krwi.
    Nadczynność tarczycy - podwyższone stężenie hormonów tarczycy we krwi.
    Zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe i obrzęk brodawkowy
    Myasthenia gravis - stan autoimmunologiczny, w którym obrona organizmu atakuje węzeł nerwowo-mięśniowy - przepaść, przez którą nerwy komunikują się z mięśniami, prowadząca do osłabienia mięśni.
    obrzęk,
    Pseudotumor móżdżek,
    Włóknienie śródmiąższowe nerek,
    konfiskata,
    dysfunkcja węzła zatokowego,
    Przejściowa redukcja cyrkulacji peryferyjnej jako całości.

Nieznane niekorzystne skutki o nieznanej częstotliwości obejmują

    Ból brzucha,
    Albuminuria - białko w moczu, oznaka upośledzenia czynności nerek.
    Bradykardia - niska częstość akcji serca.
    Zmiany smaku,
    Zmniejszony klirens kreatyniny - kolejny znak upośledzenia, czynności nerek.
    Złaskawienie,
    Gastritis,
    Glikozuria - glukoza (cukier krwi) w moczu.
    Hipertermia,
    Hipotensja - niskie ciśnienie krwi.
    niestrawność,
    Nystagmus - nieumyślne ruchy oczu, które mogą zakłócać wzrok.
    Oliguria - niska produkcja moczu, choć bardziej prawdopodobna jest nadwyżka moczu.
    Zaburzenia seksualne, w tym impotencja, zmniejszenie libido, suchość pochwy, zaburzenia erekcji itp.
    Przemówienie o wysokiej częstotliwości,
    
    Utrata masy ciała (zysk jest częściej spotykany w przypadku długotrwałego leczenia).

Lit odpowiada za przyrost masy ciała o 1-2 kg.31] Wzmocnienie masy ciała może być źródłem niskiego poczucia własnej wartości w przypadku klinicznie podupadłych pacjentów.[32][32] r.

Oprócz wstrząsów, leczenie litem wydaje się być czynnikiem ryzyka rozwoju objawów parkinsonizmu, chociaż mechanizm przyczynowy pozostaje nieznany. [33]

Większość skutków ubocznych litu jest zależna od dawki. Najniższa dawka skuteczna jest stosowana w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Niedoczynność tarczycy

Większość pacjentów leczonych węglanem litu wykazuje podwyższony poziom hormonu stymulującego tarczycy w reakcji na wstrzyknięcia hormonu uwalniającego tyreostymulinę. Według australijskiego badania:"Częstość występowania niedoczynności tarczycy u osób na litu jest sześciokrotnie wyższa w porównaniu z populacją ogólną. Z kolei nadczynność tarczycy zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia depresji klinicznej."[31].

Ponieważ lit konkuruje z receptorami hormonu antydiuretycznego w nerkach, zwiększa on wydzielanie wody do moczu, czyli stanu zwanego cukrzycą nefrogenną. Usuwanie litu przez nerki jest zwykle skuteczne w przypadku niektórych leków moczopędnych, w tym  amiloride i triamterene.[35] Zwiększa apetyt i pragnienie ("polydypsia") oraz zmniejsza aktywność hormonu tarczycy (hipotarczycy).[36][37][37][38][39] Ten ostatni może być korygowany poprzez leczenie tyroksyną i nie wymaga regulacji dawki litu. Uważa się również, że lit ma trwały wpływ na czynność nerek[jak?nie wydaje się to jednak powszechne.[40]

Ciąża i karmienie piersią

Lit jest teratogenem, który powoduje wady wrodzone u niewielkiej liczby noworodków.[41] Opisy przypadków i kilka badań retrospektywnych wykazało możliwość zwiększenia częstości występowania wrodzonej wady serca znanej jako anomalia Ebsteina, jeśli zostanie ona przyjęta w czasie ciąży kobiety.[42] W konsekwencji echokardiografia płodowa jest rutynowo wykonywana u kobiet w ciąży przyjmujących lit, aby wykluczyć możliwość wystąpienia anomalii serca. Lamotrygina wydaje się być możliwą alternatywą dla litu u kobiet w ciąży.[42] Gabapentyna[43] i klonazepam[44] są również wskazane jako leki przeciwdrobnoustrojowe w okresie rozrodczym i ciąży. Kwas Valproinowy i karbamazepina mają tendencję do kojarzenia z teratogennością.

Chociaż wydaje się, że podczas karmienia piersią jest ono bezpieczne, wiele wytycznych wymienia je jako przeciwwskazanie[4], w tym brytyjski National Formulary.[45]

Odwodnienie

Odwodnienie u osób przyjmujących sole litu może być bardzo niebezpieczne, zwłaszcza w połączeniu z nefrogenną cukrzycą wywołaną litem z wielomoczem. Sytuacje takie obejmują przedoperacyjne ograniczenia dotyczące płynów, ciepłe warunki pogodowe, imprezy sportowe, wędrówki piesze lub inne okresy niedostępności płynów. Odwodnienie może spowodować wzrost poziomu litu w osoczu dzięki obniżonej filtracji kłębuszkowej, co powoduje zatrzymywanie litu. Ponadto, w przypadku cukrzycy insipidus, wolna woda jest tracona w większej proporcji do sodu i innych elektrolitów, sztucznie podnosząc stężenie litu we krwi.

Innym zagrożeniem jest to, że w przypadku wydłużenia okresu odwodnienia i diurezy, mimo zwiększonego stężenia sodu w osoczu, może dojść do zubożenia całego ciała. Szybkie nawodnienie dużą objętością czystej wody może więc bardzo szybko wytworzyć hiponatremię, ponieważ całkowite zapasy sodu mogą być niewystarczające do utrzymania normalnego stężenia przy normalnej objętości krwi. Szybkie przeciążenie hiponatremii zwiększa również ryzyko rozwoju obrzęku mózgu. Hiponatremia może również sprzyjać zatrzymywaniu litu poprzez zwiększenie wchłaniania w nefronie dystalnym, zwiększając tym samym poziom litu.[46]

Uszkodzenia nerek

Lit kojarzy się z kilkoma formami uszkodzeń nerek.Ocenia się, że upośledzenie zdolności koncentracji moczu występuje u co najmniej 50\% chorych na przewlekłą litoterapię - insipidus nefrogennej cukrzycy wywołanej litem[49] Stałe stosowanie litu może prowadzić do poważniejszych uszkodzeń nerek,[50][51][52] zaostrzonych postaci cukrzycy insipidus.[53][54][54][55] i przewlekła niewydolność nerek. CKD występuje u około jednej trzeciej osób poddawanych długotrwałemu leczeniu litem, według jednego z badań.[30] Niektóre formy uszkodzeń nerek spowodowanych litem mogą postępować stopniowo i prowadzić do schyłkowej niewydolności nerek.[56]][56]

Interakcje

Stężenie litu zwiększa się przy równoczesnym stosowaniu leków moczopędnych - zwłaszcza diuretycznych pętli moczopędnych (takich jak furosemid) i tiazydów - oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAIDs), takich jak ibuprofen.23] Stężenie litu można również zwiększyć przy równoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, takich jak kaptopryl, enalapril i lisinopryl.[57]

Lit jest usuwany z organizmu głównie poprzez funkcję kłębuszkową, ale niektóre z nich są następnie ponownie wchłaniane wraz z sodem przez rurkę proksymalną. Jego poziomy są zatem wrażliwe na równowagę wody i elektrolitów.[58] Diuretyki działają poprzez obniżanie poziomu wody i sodu, co powoduje większą wchłanianie litu w kubłach proksymalnych, dzięki czemu usuwanie litu z organizmu jest mniejsze i prowadzi do wzrostu poziomu litu.Inhibitory ACE[58][59] Inhibitory ACE wykazano również w retrospektywnym badaniu jednostkowej kontroli przypadków w celu zwiększenia stężenia litu. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwężeniem się innego tętniczka kłębuszka, co prowadzi do zmniejszenia szybkości filtracji kłębuszków i prześwitu. Innym możliwym mechanizmem jest to, że inhibitory ACE mogą prowadzić do zmniejszenia zawartości sodu i wody. Zwiększy to wchłanianie litu i jego stężenie w organizmie.[58]

Istnieją również leki, które mogą zwiększyć usuwanie litu z organizmu, co może skutkować obniżeniem poziomu litu we krwi. Leki te obejmują teofilinę, kofeinę i acetazolamid. Ponadto zwiększenie spożycia soli sodowej w diecie może również obniżyć poziom litu przez doprowadzenie nerek do wydalenia większej ilości litu.[60]

Wiadomo, że lit jest również potencjalnym czynnikiem przyspieszającym zespół serotoniny u osób, które jednocześnie przyjmują leki serotonergiczne, takie jak leki przeciwdepresyjne, bspiron i niektóre opioidy, takie jak petydyna (meperydyna), tramadol, oksykodon, fentanyl i inne. Współlecznictwo litu jest również czynnikiem ryzyka dla zespołu złośliwego układu neuroleptycznego u osób stosujących leki przeciwpsychotyczne i inne leki antydopaminergiczne.[62]

Duże dawki haloperydolu, fluphenazyny lub flupentyksolu mogą być niebezpieczne w przypadku stosowania z litem; zgłoszono występowanie nieodwracalnej toksycznej encefalopatii.[63] Te i inne leki przeciwpsychotyczne wiązały się bowiem ze zwiększonym ryzykiem neurotoksyczności litu, nawet przy niskich dawkach litu terapeutycznego. [64][65]

Przedawkowanie

Toksyczność litu może wystąpić w postaci ostrej, u osób przyjmujących nadmierne ilości w sposób przypadkowy lub celowy albo w sposób przewlekły, u osób, które gromadzą wysokie stężenia podczas trwającej terapii. Do objawów należą nudności, wymioty, biegunka, asthenia, ataksja, pomyłka, senność, senność, wielomocz, drgawki i śpiączka. Inne toksyczne działanie litu to grube drżenie, kołysanie mięśni, drgawki i niewydolność nerek.[66] Osoby przeżywające epizod zatrucia mogą rozwinąć trwałą neurotoksyczność. Kilku autorów opisało "Zespół Neurotoksyczności nieusuwalnej na skutek działania litu" (SILENT), związany z epizodami ostrej toksyczności litowej lub długotrwałym leczeniem w odpowiednim zakresie dawkowania. Objawy te obejmują dysfunkcję móżdżku.[67]

Przedawkowanie, zwykle przy stężeniu osocza powyżej 1,5 mmol Li$^{+}$ /l, może być śmiertelne, a toksyczne skutki mogą obejmować drżenie, ataksję, dysarthria, oczopląs, zaburzenia czynności nerek, zamieszanie i drgawki. W przypadku wystąpienia tych potencjalnie niebezpiecznych oznak, należy zatrzymać leczenie, ponownie określić stężenie litu w osoczu i podjąć kroki w celu odwrócenia toksyczności litu.

Toksyczność litową potęguje zubożenie sodu. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych, które hamują pobieranie sodu przez rurkę dystalną (np. tiazydów) jest niebezpieczne i należy ich unikać, ponieważ może to spowodować zwiększoną resorpcję litu w rurce bocznej, prowadzącą do podwyższonych, potencjalnie toksycznych poziomów. W łagodnych przypadkach wycofanie litu i podanie dużej ilości sodu i płynu odwróci toksyczność. Stężenie osocza przekraczające 2,5 mmol Li$^{+}$ /l są zwykle związane z poważną toksycznością wymagającą leczenia w nagłych przypadkach. Po osiągnięciu stężeń toksycznych może nastąpić jedno lub dwa dni opóźnienia przed wystąpieniem maksymalnej toksyczności.

W przypadku długotrwałego stosowania stwierdzono, że stężenia terapeutyczne litu powodują zmiany histologiczne i funkcjonalne w nerkach. Znaczenie takich zmian nie jest jasne, ale jest wystarczająco ważne, aby zniechęcać do długotrwałego stosowania litu, o ile nie zostanie to wyraźnie wskazane. Lekarze mogą zmienić leki dwubiegunowe pacjenta z litu na lek stabilizujący nastrój, np. wlewproat (Depakot), jeżeli wystąpią problemy z nerkami. Istotnym potencjalnym następstwem długotrwałego stosowania litu jest rozwój cukrzycy nerek (umiejętność koncentracji moczu). Pacjenci powinni zatem być poddawani leczeniu litem po trzech do pięciu latach tylko wtedy, gdy po dokonaniu oceny korzyści utrzymują się. Dostępne są tabletki konwencjonalne i trwałe. Preparaty różnią się znacznie pod względem biodostępności, a zmiana zastosowanej postaci użytkowej wymaga takich samych środków ostrożności jak rozpoczęcie leczenia. Istnieje kilka powodów, aby preferować jedną zwykłą sól litu; węglan jest powszechnie stosowany, ale także i cytrynian.

Mechanizm działania

Specyficzny mechanizm działania biochemicznego litu w stabilizacji nastroju jest nieznany.[2]

Po połknięciu lit jest szeroko rozprowadzany w ośrodkowym układzie nerwowym i wchodzi w interakcję z wieloma neuroprzekaźnikami i receptorami, zmniejszając uwalnianie się noradrenaliny i zwiększając syntezę serotoniny.[68]

W przeciwieństwie do wielu innych leków psychoaktywnych, Li+
zwykle nie wywołuje u zwykłych osób w stężeniach terapeutycznych widocznych skutków psychotropowych (takich jak euforia).[68] Lit może również zwiększać uwalnianie serotoniny przez neurony w mózgu.[69] Badania in vitro przeprowadzone na neuronach serotonergicznych ze szczurów raphe nuclei wykazały, że kiedy neurony te są leczone litem, uwalnianie serotoniny jest wzmocnione podczas depolaryzacji w porównaniu z brakiem leczenia litowego i tą samą depolaryzacją.[70]

Kilku autorów zaproponowało, że pAp-fosfataza może być jednym z celów terapeutycznych litu.Ta hipoteza została poparta niskim Ki litu dla ludzkiej pAp-fosfatazy, kompatybilnej w zakresie terapeutycznych stężeń litu w osoczu ludzi (0,8-1 mM). Co ważne, Ki ludzkiej pAp-fosfatazy jest dziesięciokrotnie niższe niż GSK3beta (kinazy syntazy glikogenu 3beta). Zahamowanie pAfosfatazy przez lit prowadzi do wzrostu poziomu pAp (3'-5' fosforanu fosfoadenozyny), który hamował działanie PARP-1[73][73

Innym proponowanym w 2007 r. mechanizmem jest możliwość interakcji litu z sygnalizacją tlenku azotu (NO) w ośrodkowym układzie nerwowym, który odgrywa kluczową rolę w plastyczności neuronu. System NO może być zaangażowany w działanie przeciwdepresyjne litu w wymuszonym teście pływania u myszy Porsolt.[74][75] Zgłoszono również, że blokada receptora NMDA powiększa działanie antydepresant-podobne do litu w wymuszonym pływaniu myszy[76] wskazując na możliwe zaangażowanie receptora NMDA/nadciśnienia tętniczego (NMDA receptora/NO) w działanie litu w tym zwierzęcym modelu uczonej bezradności.

Lit posiada właściwości neuroprotekcyjne, zapobiegając apoptozie i zwiększając żywotność komórek.[77]

Chociaż trwają poszukiwania nowych receptorów litowo-specyficznych, wysokie stężenie związków litu wymagane do wywołania znaczącego działania farmakologicznego skłania naukowców głównego nurtu do przekonania, że istnienie takiego receptora uważa się za mało prawdopodobne.[78]

Metabolizm utleniający

Dowody wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami bipolarnymi występują zaburzenia mitochondrialne.[77] Stres oksydacyjny i zmniejszony poziom antyoksydantów (takich jak glutation) prowadzi do śmierci komórki. Lit może chronić przed stresem oksydacyjnym poprzez regulację kompleksu I i II łańcucha transportu elektronów mitochondrialnych.[77]

Dopamina i sprzężenie białka G z białkiem

W okresie mania występuje wzrost neurotransmisji dopaminy, która powoduje wtórną regulację homeostatyczną, co skutkuje zmniejszeniem neuroprzekaźnika dopaminy, która może powodować depresję.[77] Dodatkowo, działania postsynaptyczne dopaminy są pośredniczone poprzez receptory sprzężone z białkami G. Po połączeniu dopaminy z receptorami białka G stymuluje ona inne wtórne systemy przekaźnikowe, które modulują neuroprzekazy. Badania wykazały, że u osób z zaburzeniami bipolarnymi (które niekoniecznie odzwierciedlają żyjących ludzi) liczba osób z zaburzeniami bipolarnymi wzrosła w porównaniu do osób bez zaburzeń bipolarnych.[77] Leczenie litem zmienia funkcję niektórych podjednostek białka G związanego z dopaminą, które mogą stanowić część jego mechanizmu działania.[77]

Glutaminian i receptory NMDA

Poziom glutaminianów jest podwyższany podczas mania. Uważa się, że lit zapewnia długotrwałą stabilizację nastroju i posiada właściwości anty-maniczne dzięki modulowaniu poziomu glutaminianów.[77] Proponuje się, aby lit konkurował z magnezem w celu wiązania go z receptorem glutaminianu NMDA, zwiększając dostępność glutaminianu w neuronach postsynaptycznych.[77]


Receptory GABA

GABA jest neuroprzekaźnikiem hamującym, który odgrywa ważną rolę w regulowaniu dopaminy i neuroprzekaźnika glutaminianowego.[77] Stwierdzono, że pacjenci z zaburzeniami dwubiegunowymi mają niższy poziom GABA, co powoduje indukotoksyczność i może powodować apoptozę (utratę komórek). Przeciwdziała tym procesom degradującym, zmniejszając proteiny proapoptotyczne i stymulując uwalnianie białek neuroprotekcyjnych.[77]


Cykliczne komunikatory drugorzędne AMP

Cykliczny system wtórnego systemu powiadamiania AMP jest modulowany litem. Stwierdzono, że lit zwiększał podstawowy poziom cyklicznego AMP, ale upośledzał stymulację sprzężoną z receptorami w cyklicznej produkcji AMP.[77] Istnieje hipoteza, że podwójne działanie litu jest spowodowane zahamowaniem działania białek G, które następnie pośredniczą w cyklicznej produkcji AMP.W długim okresie leczenia litem cykliczne AMP i cyklazy adenylenylanowej zmieniają się dodatkowo przez czynniki transkrypcji genów.[77]

Hipoteza hipoteza dotycząca zubożenia inozytolu

Stwierdzono, że leczenie litem hamuje aktywność enzymu monofosfatazy inozytolu, który jest zaangażowany w degradację monofosforanu inozytolu do inozytolu wymaganego w syntezie PIP2. Prowadzi to do obniżenia poziomu trifosforanu inozytolu, powstałego w wyniku rozkładu PIP2.79] Efekt ten został zasugerowany, aby dodatkowo wzmocnić inhibitor wychwytu zwrotnego trójfosforanu inozytolu. Zakłócenia inozytolu związane są z upośledzeniem pamięci i depresją. Wiadomo z dużą pewnością, że na sygnały z receptorów sprzężone z transdukcją sygnału fosfinozytobójczego wpływa lit. Mioinozytol jest również regulowany przez system transportu sodu sodu o wysokim powinowactwie (SMIT). Lit jest przeznaczony do powstrzymywania przedostawania się mI do komórek i łagodzenia funkcji SMIT. [77] Zmniejszenie poziomu mioinozytolu w komórkach powoduje zahamowanie cyklu fosfonynozytozytobójczego[77].

Wewnątrzkomórkowy wapń wapniowy

W 2014 r. zaproponowano, aby leczenie litem przynosiło efekt farmakologiczny, wpływając na sygnalizację wapnia zarówno z zewnętrznych, jak i wewnętrznych basenów jonów wapnia, jednocześnie antagonizując receptory NMDA i hamując monofosfatazę inozytolową (IMPaza).[81]

Historia

Lit był po raz pierwszy używany w XIX wieku jako środek leczniczy dla dny moczanowej po tym, jak naukowcy odkryli, że przynajmniej w laboratorium lit rozpuszcza kryształy kwasu moczowego wyizolowane z nerek. Poziomy litu potrzebne do rozpuszczenia moczu w organizmie były jednak toksyczne.[82] Ze względu na powszechne teorie łączące nadmiar kwasu moczowego z szeregiem zaburzeń, w tym depresją i zaburzeniami maniakowymi, Carl Lange w Danii[83] i William Alexander Hammond w Nowym Jorku[84] od 1870 roku stosowali lit do leczenia manii. Na przełomie XIX i XX wieku, w miarę jak teoria zaburzeń nastroju ewoluowała, a tzw."mózgowe pstrąg" zniknął jako jednostka medyczna, stosowanie litu w psychiatrii zostało w dużej mierze zarzucone. Niektórzy sugerują, że przemysł farmaceutyczny niechętnie inwestował w leki, które nie mogły być opatentowane,[85], jednak wiele preparatów litowych zostało jeszcze wyprodukowanych w celu kontroli kalcynowania nerkowego i "diatezy kwasu moczowego".[86] Ponieważ zgromadzona wiedza wskazywała na rolę nadmiaru spożycia sodu w nadciśnieniu tętniczym i chorobie serca, sole litu były przepisywane pacjentom do stosowania jako substytut soli kuchennej (chlorek sodu). Zarówno ta praktyka, jak i sprzedaż litu zostały zakazane w 1949 r., po opublikowaniu raportów wyszczególniających skutki uboczne i zgony.[82]

Również w 1949 roku australijski psychiatra John Cade ponownie odkrył przydatność soli litowych w leczeniu manii. Cade wstrzykiwała gryzonie wyciągi z moczu pobrane od pacjentów chorujących na schizofrenię, próbując wyizolować związek metaboliczny, który może powodować objawy psychiczne. Ponieważ kwas moczowy w dnie moczanowej (ang. gout) znany był z psychoaktywności (receptoryadenozynowe na neuronach są przez niego stymulowane; kofeina je blokuje), Cade potrzebował rozpuszczalnego moczu do kontroli. Używał on moczanu litu, który już znany jest jako najbardziej rozpuszczalny związek moczanu, i zauważył, że powodował, iż gryzonie stały się spokojne. Cade prześledził wpływ na sam jon litowy, a więc proponowane sole litu jako środki uspokajające. Wkrótce udało mu się opanować manię u pacjentów z nimi przewlekle hospitalizowanych. Było to jedno z pierwszych udanych zastosowań leku stosowanego z powodzeniem w leczeniu chorób psychicznych i otworzyło drogę do opracowania leków na inne problemy psychiczne w następnych dziesięcioleciach.[87]

Reszta świata powolnie przyjmowała to leczenie, głównie z powodu zgonów, które były wynikiem przedawkowania, nawet stosunkowo niewielkich dawek, w tym również z powodu stosowania chlorku litu jako substytutu soli kuchennej. W dużej mierze dzięki badaniom i innym wysiłkom duńskich Mogens Schou i Paula Baastrup w Europie[82] oraz Samuela Gershona i Barona Shopsina w USA opór ten został powoli przezwyciężony. Zastosowanie litu w chorobach manic zostało zatwierdzone przez United States Food and Drug Administration w 1970 roku.[88] W 1974 r. wniosek ten rozszerzono o stosowanie go jako środka zapobiegawczego w leczeniu chorób związanych z depresją manic-depresją.

Ronald R. Fieve, który w 1966 roku otworzył pierwszą klinikę litu w Ameryce Północnej, przyczynił się do popularyzacji psychiatrycznego użycia litu poprzez swoje krajowe występy w telewizji i swoją najlepiej sprzedającą się książkę Moodswing. Ponadto Fieve i David L. Dunner opracowali koncepcję "szybkiego ruchu rowerowego" Bipolar Disorder w oparciu o brak odpowiedzi na lit.

Lit stał się teraz częścią zachodniej kultury popularnej. Postacie w Pi, Premonition, Stardust Memories, American Psycho, Garden State i An Unmarried Woman mają lit. To główny składnik uspokajającego leku w dystopii Ira Levina w tym dniu. Sirius XM Satellite Radio w Ameryce Północnej ma lat 90. alternatywną stację rockową o nazwie Lithium, a kilka utworów odwołuje się do użycia litu jako stabilizatora nastroju. Należą do nich:"Equilibrium met Lithium" południowoafrykańskiego artysty Koosa Kombuisa,"Lithium" Evanescence' a,"Lithium" Nirvany,"Lithium and Lover" Sireni,"Lithium Sunset"z albumu Mercury Falling by Sting,[89] i "Lithium" Thin White Rope.

7 UP

Podobnie jak w przypadku kokainy w Coca-Coli, lit był powszechnie wprowadzany do obrotu jako jeden z wielu produktów leczniczych stosowanych w medycynie patentowej, popularny w przełomie XIX i XX wieku, a także jako składnik leczniczy napoju orzeźwiającego. Louis z siedzibą w St. Louis, The Howdy Corporation, w 1920 r. opracował recepturę na cytrynowy napój bezalkoholowy. Produkt, pierwotnie o nazwie "Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda", został wprowadzony na rynek dwa tygodnie przed katastrofą Wall Street Crash z 1929 roku.Zawierał on cytrynian litu stabilizatora nastrojów i był jednym z wielu produktów leczniczych stosowanych w medycynie patentowej, popularnych w przełomie XIX i XX wieku.91] Jego nazwa została wkrótce zmieniona na 7 Up. Wszyscy amerykańscy producenci napojów zostali zmuszeni do usunięcia litu w 1948 roku. Pomimo zakazu z 1948 r., w 1950 r. Painesville Telegraph nadal nosił reklamę litowego napoju cytrynowego.[92]

Alzheimer

Od 2012 r. badania przedkliniczne z litem wykazały, że może mieć działanie neuroprotekcyjne. Został on przebadany w małych próbach klinicznych dotyczących choroby Alzheimera i ALS i nie wykazał żadnego wpływu na wyniki.[94][95].

referencje do pierwiastka Lit: lista referencji znajduje się na stronie http://www.pierwiastki.eu/index.php?option=com_content&view=article&id=17:referencje-lit&catid=9&Itemid=112



 Tekst został przygotowany na podstawie https://en.wikipedia.org/wiki/Lithium$\_$(medication), 2017-09-24